中国科学家研究发现提高长寿蛋白活性可延缓实验动物肾脏纤维化进展

我国慢性肾病患者达1.3亿，平均每10人中就有一人患病。慢性肾病每年造成全球至少120万人死亡。肾纤维化是慢性肾病的一个发展过程，以细胞外基质的异常沉积为特征，引起肾功能进行性下降。肾纤维化对肾脏损害是不可逆的，也是导致慢性肾病病情进展至终末期肾病的一种病理损伤过程。目前，延缓肾纤维化发展及减少慢性肾病相关并发症发生的治疗措施有限，因此，对肾纤维化进展的机制进行研究并找到更好的治疗措施非常关键。

2021年3月，中国南通大学研究团队在《细胞死亡发现》（Cell Death Discovery）发表了一项研究，研究证明通过补充NMN（烟酰胺单核苷酸）可提升长寿蛋白SIRT1的活性，从而延缓实验动物的肾纤维化进展。

长寿蛋白SIRT1在细胞代谢、氧化应激反应与基因修复中起重要作用。既往研究表明，SIRT1在模拟慢性肾病的哺乳动物模型中起到延缓肾纤维化的作用。为了明确SIRT1在肾纤维化过程中的潜在作用，研究人员进行了以下实验。

首先，研究人员培育了可模拟肾纤维化的单侧输尿管阻塞（UOO）小鼠模型，发现与健康小鼠相比，UOO小鼠肾脏中的SIRT1水平显著提升。

为了明确SIRT1与肾纤维化的关系，研究人员进行了动物实验。将小鼠分为两组，一组为健康小鼠，另一组为SIRT1缺失的小鼠，对所有小鼠进行UOO手术使其模拟肾纤维化小鼠。结果发现，SIRT1缺失的小鼠的肾脏纤维化更严重。这表明SIRT1对肾纤维化的形成具有抑制作用。

研究人员对SIRT1的缺失会加重肾纤维化发展的机制进行研究。研究发现，SIRT1的缺失会导致小鼠肾间质细胞中HIF-2α蛋白（缺氧诱导因子）过度表达，研究人员推测，HIF-2α可能是导致因SIRT1缺失而加重肾损伤和纤维化的重要因素。

研究人员通过体外实验来验证上述推测。NMN作为NAD+的直接前体，通过补充NMN可以提高NAD+的水平，从而提高SIRT1的活性。研究人员设计采用二氯化钴（一种化合物）诱导大鼠正常肾成纤维细胞发生纤维化，然后加入NMN和sirtinol（去乙酰化酶抑制剂）分别激活和抑制SIRT1活性。结果发现，纤维化后的肾成纤维细胞中HIF-2α水平显著升高，而NMN的加入显著降低了HIF-2α水平。这表明，SIRT1对肾纤维化的改善作用是由于抑制了HIF-2α的水平。

总的来说，本研究通过补充NMN来提升NAD+水平，从而激活长寿蛋白SIRT1，可以延缓实验动物肾纤维化的形成，控制慢性肾病的进展。揭示了SIRT1在肾纤维化和慢性肾病中对肾脏的保护作用，可为治疗肾纤维化和慢性肾病提供新的方向。