冷泉港实验室最新研究：一次注射就能持久清除衰老细胞的CAR T疗法

目前，人们已经发现了诸多能选择性清除衰老细胞（senescent cells）的小分子药物，如达沙替尼、槲皮素、漆黄素等，它们被统称为希诺裂（Senolytics）药物。与这些需要定期服用的小分子药物不同，美国顶尖研究机构冷泉港实验室开发出了一种“活的”希诺裂药物——CAR T细胞。只需一次注射，CAR T细胞就能在生物体中持续增殖并不断清除衰老细胞，改善老年实验动物的健康状态。研究成果于2024年1月被发表在《自然·衰老》（Nature Aging）期刊上。

CAR T细胞是“嵌合抗原受体T细胞（Chimeric Antigen Receptor T cell）”的简称，它的本质是一种改造过的T细胞。在生物体中，T细胞发挥着消灭外来入侵者的免疫作用，而它们分清“敌我”的方式就是对细胞（或病毒等）表面的抗原进行识别。生物体自身细胞表面的抗原是“友军”的标记，T细胞不会对其发动攻击；而外来入侵物往往含有“陌生”的抗原，T细胞发现后便会增殖并对其进行攻击。

利用T细胞的这一特性，科学家们创造出了改造过的CAR T细胞并用于治疗癌症。具体做法是抽取出人体中自身的T细胞，再将癌细胞的抗原受体嵌合到这些T细胞上形成CAR T细胞，最后将它们回输到人体中。改造过的CAR T不仅能在人体中正常增殖，还会特异性地识别癌细胞并将其消灭，从而达到治疗癌症的效果。

在此基础上，冷泉港实验室的研究人员尝试通过为T细胞嵌合衰老细胞表面的抗原，以诱导CAR T细胞攻击生物体内的衰老细胞。在小鼠实验中，研究人员首先发现在肝脏、脾脏等组织中，老年小鼠的uPAR（urokinase plasminogen activator receptor，尿激酶型纤溶酶原激活物受体）蛋白的含量相比年轻小鼠而言显著升高，且在人类的胰脏中也观察到了类似现象。因此，研究人员决定将uPAR蛋白作为CAR T疗法的目标靶点。

在接下来的实验中，研究人员为18-20月龄（大约相当于人类56-60岁）的老年小鼠一次性静脉注射了针对uPAR的CAR T细胞，并于20天后对其疗效进行了观察。

结果显示，CAR T细胞不仅没有使小鼠产生不良反应，还有效清除了肝脏、胰腺和脂肪组织中的衰老细胞。此外，CAR T疗法增强了老年小鼠的代谢功能，使得它们的葡萄糖耐受性显著增加，运动能力也得到了一定程度的提高。

不仅如此，研究人员还发现CAR T疗法的具有预防衰老的作用。在实验中，研究人员为3月龄（大约相当于人类22岁）的年轻小鼠注射了CAR T细胞，并将它们正常饲养到15月龄（大约相当于人类50岁）。结果显示，相比对照组而言，在年轻时注射了CAR T细胞的小鼠衰老细胞显著减少，葡萄糖耐受性也更好。此外，在高脂肪饮食（High Fat Diet）导致的代谢紊乱小鼠身上，CAR T细胞同样显示出了调节代谢的治疗效果。

总结来说，本次研究发现针对衰老细胞表面的抗体uPAR改造获得的CAR T细胞可以有效清除老年小鼠的衰老细胞，改善它们的代谢功能。并且作为一种“活”的希诺裂药物，CAR T细胞只需注射一次便可长时间起效，免去了反复给药的困扰。遗憾的是，相比目前各种希诺裂药物展现出的延长实验动物寿命的功效，CAR T疗法的延寿功能依旧还有待进一步研究。但考虑到目前CAR T疗法已经被广泛投入到癌症治疗中，其用于人类衰老干预的可能性也值得期待。